前列腺癌是男性第二常见的癌症类型，预计将影响 11.6% 的男性一生。1事实上，美国有超过 300 万男性患有前列腺癌。据估计，2017年，有161,360名男性新诊断出患有前列腺癌，26,730名男性死于该病。1
大约 10% 至 20% 的前列腺癌患者患有去势抵抗性疾病，这是一种侵袭性疾病，尽管接受激素治疗，但病情仍会持续进展，其中大约 16% 在诊断时患有非转移性前列腺癌。2,3在诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的患者中，大约 33% 的患者病情进展，并在 2 年内成为转移性癌症。3
前列腺癌最常转移至骨骼、淋巴结、肾上腺、肺和肝脏。4转移性前列腺癌与并发症、疼痛、发病率和死亡率增加有关。5,6
直到最近，非转移性前列腺癌的治疗主要包括双侧睾丸切除术、黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂、LHRH 拮抗剂和抗雄激素。7仍然明显需要治疗策略来预防或延缓进展为转移性前列腺癌并延长无转移生存期。5,6
阿帕他胺首次治疗非转移性前列腺癌
2018 年 2 月 14 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准 阿帕他胺 (Erleada; Janssen) 用于治疗尽管接受适当激素治疗但病情仍在进展的非转移性 CRPC 患者。2
阿帕他胺是新一代口服雄激素受体抑制剂，是第一个获得FDA批准用于治疗非转移性CRPC的非激素治疗药物。2 FDA 对阿帕他胺的批准是 FDA 首次使用无转移生存的临床终点作为药物批准的基础。阿帕鲁胺获得 FDA 优先审查。
“这项批准是第一个使用无转移生存终点的批准，衡量肿瘤没有扩散到身体其他部位或开始治疗后发生死亡的时间长度，”该中心主任 Richard Pazdur 医学博士说。 FDA 的肿瘤学卓越中心。“在支持批准的试验中，Erleada 对此终点具有强大的影响。” 2
美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的实践指南最近将阿帕鲁胺添加为治疗非转移性 CRPC 患者的全身治疗方案的一部分。7 NCCN 指南建议应与患者讨论阿帕鲁胺治疗的风险和益处，并应采用对骨骼健康的支持性护理。7
作用机制
雄激素，包括睾酮，可以刺激前列腺癌的肿瘤生长。阿帕他胺是一种雄激素受体抑制剂，可阻断雄激素对肿瘤的作用。2,8具体来说，阿帕他胺与雄激素受体的配体结合域结合，阻断雄激素受体核易位，抑制 DNA 结合，并阻碍雄激素受体介导的转录。8
剂量和给药
阿帕他胺的推荐剂量为 240 毫克（四片 60 毫克片剂），每天口服一次。Apalutamide 为 60 毫克片剂。8阿帕他胺片剂应整片吞服。阿帕他胺可以与食物同服或单独服用。8
接受阿帕他胺治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物的治疗，或者应进行双侧睾丸切除术。8
SPARTAN 临床试验
SPARTAN 试验评估了阿帕他胺的疗效和安全性，这是一项双盲、随机、安慰剂对照的 3 期临床试验，纳入了 1207 名非转移性 CRPC 患者。5 名符合条件的患者（中位年龄，74 岁；范围，48-97 岁）被随机分配至阿帕他胺 240 mg 每日一次（N = 806）或安慰剂每日一次（N = 401）。患者还同时接受 GnRH 类似物或双侧睾丸切除术。5 SPARTAN 研究的主要疗效终点是无转移生存期。5
根据报告 378 例转移或死亡事件后计划进行的主要分析结果，阿帕鲁胺组的中位无转移生存期为 40.5 个月，而安慰剂组为 16.2 个月（转移或死亡的风险比 [HR] 为 0.28） ；95% 置信区间 [CI]，0.23-0.35；P <.001)，无转移生存期显着延长 24.31 个月。与安慰剂相比，阿帕鲁胺出现症状的疾病进展时间也明显更长（HR，0.45；95% CI，0.32-0.63；P <.001）。5
由盲法独立审查委员会评估的疗效结果如表所示。5,8与安慰剂相比，阿帕鲁胺治疗所实现的转移时间和无进展生存期的改善进一步支持了这些结果。5
在进行无转移生存分析时，总体生存结果尚未成熟。5
不良事件
与阿帕鲁胺相关的最常见（发生率≥10%）不良反应是疲劳（39%）、高血压（25%）、皮疹（24%）、腹泻（20%）、恶心（18%）、体重减轻（16%） ）、关节痛（16%）、跌倒（16%）、潮热（14%）、食欲下降（12%）、骨折（12%）和周围水肿（11%）。8
总体而言，接受阿帕鲁胺治疗的患者中有 8 名（1%）死于不良反应，包括感染（N = 4）、心肌梗死（N = 3）和脑出血（N = 1）。在安慰剂组中，1 名（0.3%）患者死于心肺骤停。此外，阿帕鲁胺因 11% 的患者出现不良事件而被停用，其中最常见的是皮疹 (3%)。3级或4级不良反应（>2%）为高血压（14%）、骨折（3%）和跌倒（2%）。8
禁忌症
阿帕鲁胺会对胎儿造成伤害。该药不适用于女性，孕妇禁用。8
药物相互作用
强细胞色素（CY）P2C8抑制剂（即吉非贝齐）与阿帕鲁胺的共同给药预计会增加阿帕鲁胺的暴露。预计阿帕他胺的暴露不会受到轻度或中度 CYP32C8 抑制剂或 CYP3A4 抑制剂的影响。8
同时使用主要由 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 代谢的药物可减少这些药物的暴露。如果可能的话，建议替换这些药物，并监测患者是否这些药物的活性降低。阿帕鲁胺与UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)同时使用可降低UGT底物的暴露。如果阿帕他胺与 UGT 底物共同给药，应监测患者 UGT 底物活性的丧失。8
阿帕鲁胺与 P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 或有机阴离子转运多肽 1B1 (OATP1B1) 底物的药物同时使用可减少这些药物的暴露。当 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物与阿帕鲁胺共同给药时，应监测患者这些底物活性的丧失。8
在特定人群中的使用
有生育潜力的男性应在阿帕鲁胺治疗期间以及最后一次服用阿帕鲁胺后 3 个月内使用有效的避孕措施。该药物可能会对胎儿造成伤害或导致流产。男性若有具有生育潜力的女性伴侣，应采取避孕措施。阿帕鲁胺可能会增加具有生育潜力的男性生育能力受损的风险。8
与年轻患者相比，年龄≥65 岁的患者中阿帕鲁胺的有效性没有总体差异。8
警告和注意事项
阿帕鲁胺禁用于孕妇，因为它会对胎儿造成伤害并导致流产。8
由于阿帕鲁胺会增加跌倒和骨折的风险，因此应对患者进行跌倒和骨折风险评估并接受骨靶向药物治疗。8
据报道，接受阿帕鲁胺治疗的患者中有 0.2% 出现癫痫发作。如果患者在阿帕鲁胺治疗期间出现癫痫发作，应永久停用阿帕鲁胺。8
结论
FDA 批准阿帕他胺标志着第一个 FDA 批准的非转移性 CRPC 治疗方法的上市。SPARTAN 研究采用了无转移生存这一新的临床终点，并获得了 FDA 的批准。与安慰剂相比，Apalutamide 可将无转移生存期延长 2 年以上。此外，与接受安慰剂的患者相比，接受阿帕鲁胺治疗的患者表现出明显更长的转移时间、无进展生存期和出现症状的疾病进展时间。Apalutamide 是一种雄激素受体抑制剂，是一种每日一次的新型口服治疗选择，可改善 CRPC 患者的预后。
REFERENCES
- National Cancer Institute. SEER cancer stat facts: prostate cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 27, 2018.
- US Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for a certain type of prostate cancer using novel clinical trial endpoint. February 14, 2018. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm596768.htm. Accessed February 27, 2018.
- Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract. 2011;65:1180-1192.
- National Cancer Institute. Metastatic cancer. Updated February 6, 2017. www.cancer.gov/types/metastatic-cancer. Accessed March 6, 2018.
- Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al; for the SPARTAN investigators. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018 Feb 8. Epub ahead of print.
- Scher HI, Solo K, Valant J, et al. Prevalence of prostate cancer clinical states and mortality in the United States: estimates using a dynamic progression model. PLoS One. 2015;10:e0139440.
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Prostate Cancer. Version 2.2018. March 8, 2018. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf. Accessed March 16, 2018.
- Erleada (apalutamide) tablets [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen; February 2018.
